Există mutaţii genetice din naştere, dar există şi mutaţii care apar pe parcursul vieţii, cum sunt cancerele. Ce trebuie să ştim despre testele genetice, ne explică medicul specialist genetician Adrian Trifa.

De asemenea, aflăm în ce proporţie sunt decontate testele genetice şi cum ajută rezultatele la stabilirea unui tratament ţintit, care ţine sub control boala.

Cu ce se ocupă genetica? Câte tipuri de boli genetice există?

Genetica medicală se ocupă cu studiul consecinţelor (normale sau patologice) pe care le au modificările materialului nostru genetic. În esenţă, genetica medicală se ocupă cu studiul bolilor genetice. Există mai multe tipuri de boli genetice. Avem bolile cromozomiale, de număr, în care avem cromozomi în plus sau în minus faţă de numărul normal de 46 (cea mai frecventă este trisomia 21, care produce sindromul Down) şi de structură, în care avem 46 de cromozomi, însă unul sau unii dintre ei au diverse anomalii de formă. Există câteva sute de boli cromozomiale. De asemenea, există câteva mii de boli monogenice, în care defectul afectează o singură genă. Mai există şi boli multifactoriale, în care avem nişte modificări genetice de predispoziţie, dar avem nevoie de factori suplimentari, care să declanşeze boala.

Există mutaţii cu care ne naştem, cum este cazul bolilor genetice clasice. Însă există şi mutaţii pe care le dobândim pe parcursul vieţii, cum se întâmplă în cancere.

Ce tipuri de teste genetice există şi când sunt indicate acestea?

Sunt mai multe tipuri de teste genetice. Avem testele citogenetice – cariotipul, cel mai cunoscut dintre ele. De altfel, cariotipul a fost primul test genetic introdus în practica medicală. Testele citogenetice sunt folosite atunci când suspectăm prezenţa unei anomalii cromozomiale de număr sau de structură. Testele de genetică moleculară au rezoluţie mult mai mare şi se folosesc pentru a identifica mutaţii mici, care afectează o singură genă şi care produc bolile monogenice, de exemplu. Şi testele de predispoziţie intră în această categorie. Atât testele citogenetice, cât şi cele moleculare pot fi efectuate fie înainte, fie după naştere. Este foarte greu să sintetizăm pe scurt indicaţiile testelor genetice. Fiecare tip de test genetic are indicaţia lui specifică, depinzând de contextul clinic unic al fiecărui pacient.

Ce factori influenţează declanşarea şi evoluţia bolilor genetice?

Dacă ne referim la bolile genetice clasice, anomalia genetică este prezentă de obicei în toate celulele organismului, din momentul în care spermatozoidul fecundează ovulul. Acestea sunt mutaţii care produc modificări foarte specifice, despre care putem spune că vor iniţia apariţia manifestărilor clinice, la un moment dat, iar acesta depinde de mai mulţi factori. De exemplu, hemocromatoza. Aceasta este o boală ereditară frecventă, mai ales în Europa de nord şi nord-vest, acolo unde au şi apărut mutaţiile genei HFE, implicate de obicei în această boală. Acolo boala afectează aproximativ 1/300 de persoane, în vreme ce în România frecvenţa ei este mult mai redusă, fiind de aproximativ 1/5.000. Anomalia primară din hemocromatoză este reprezentată de creşterea absorbţiei intestinale de fier. Asta nu ar fi o problemă foarte mare, însă rata eliminării fierului rămâne aceeaşi ca şi la un om sănătos. Aşadar pacienţii cu hemocromatoză absorb de 5-6 ori mai mult fier, însă elimină la fel de mult ca un om fără hemocromatoză. Diferenţa se va acumula în ficat, inimă, articulaţii, pancreas, piele, dar în decurs de ani. Aşadar vârsta este factorul care influenţeză debutul clinic al bolii, de obicei după 40 de ani. Asta la bărbaţii care au hemocromatoză. La femei însă situaţia este diferită. Ele elimină fiziologic mai mult fier decât bărbaţii, cu ocazia menstruaţiei. Femeile vor avea un debut al manifestărilor întârziat cam cu 10 ani faţă de bărbaţi. Deci iată, sexul poate influenţa declanşarea, dar şi evoluţia hemocromatozei, boala fiind mai gravă la bărbaţi. Continuând cu hemocromatoza, infecţiile cu virusurile hepatitice B şi C, precum şi alcoolismul pot precipita momentul debutului clinic, dar şi agrava evoluţia bolii. Iată câţi factori pot influenţa debutul şi evoluţia unei boli genetice.

În România există un Program Naţional de tratament pentru boli rare. Cum pot beneficia de el persoanele cu boli genetice?

Aşa este, există un program naţional de tratament pentru câteva boli rare. Toţi pacienţii cu diagnostic cert pot să beneficieze de tratament gratuit prin acest program. Pentru partea de testare genetică, există posibilitatea achiziţionării reactivilor şi consumabilelor (din alt program naţional) pentru un număr limitat de pacienţi, cu condiţia ca testele respective să fie efecutate într-un laborator afiliat instituţiilor care desfăşoară programul respectiv. În aceste condiţii, mulţi pacienţi care ar avea nevoie de teste genetice (mai complexe) rămân pe dinafară. Şi asta este o mare problemă.

Aveţi o asociaţie care vine în întâmpinarea pacienţilor care au nevoie de teste genetice. În ce constă ajutorul?

În urmă cu aproximativ un an şi jumătate, am înfiinţat cu câţiva colegi o asociaţie, care se numeşte Noi pentru Ei, sau mai simplu NEI. NEI colectează fonduri pentru a susţine financiar testarea genetică pentru numeroşii pacienţi care nu şi-o pot permite. Deja într-un an şi jumătate de activitate, am ajutat cu testarea câteva zeci de pacienţi cu diverse boli genetice, cum ar fi de exemplu neurofibromatoza, sindromul Marfan, osteogeneza imperfectă, sindromul Crouzon, plus peste 700 de pacienţi afectaţi de un tip particular de cancer de sânge, respectiv neoplasme mieloproliferative (policitemia vera, trombocitemie esenţială şi mielofibroză), pentru care susţinem testarea marker-ilor genetici specifici acestora (mutaţiile JAK2, CALR şi MPL). Bineînţeles că NEI nu dispune de resurse financiare pentru a ajuta toţi pacienţii care ar avea nevoie de testare genetică, fiind un ONG care trăieşte din donaţii şi sponsorizări, dar ne străduim să-i ajutăm măcar parţial pe cât mai mulţi.

Cum se pot asigura gravidele că fătul nu suferă de anomalii cromozomiale?

Există teste screening şi teste de confirmare. Testele screening sunt non-invazive şi ar trebui efectuate la toate gravidele. Acestea sunt ecografia, dublul, triplul şi cvadruplul test (măsurarea unor substanţe de provenienţa embriofetală sau placentară, care se găsesc în sângele matern şi ale căror valori pot fi modificate în prezenţa unor anomalii cromozomiale) şi, mai recent, testul prenatal non-invaziv (testul care analizează ADN-ul fetal care circulă liber prin sângele mamei; acesta poate detecta mai ales anomaliile de număr ale cromozomilor 21, 18, 13, X şi Y). Încă o dată, toate acestea sunt teste screening. Acestea ne selectează o parte a gravidelor la care există o probabilitate mai mare ca embrionul sau fătul să aibă o anomalie cromozomială. Această probabilitate poate fi confirmată sau infirmată, după efectuarea testelor diagnostice, respectiv a testelor citogenetice, cele care pot demonstra anomaliile cromozomiale. Pentru a efectua aceste teste, e nevoie de material biologic de origine embrio-fetală. Cu alte cuvinte, pentru a efectua un test citogenetic de confirmare e nevoie să efectuăm o manoperă invazivă. Aceasta poate să fie o biopsie de vilozităţi coriale (spre sfârşitul primului trimestru de sarcină), o amniocenteză (în trimestrul II de sarcină), sau o cordocenteză (începând cu săptămânile 18-20 de sarcină).

Statistic, câţi copii se nasc la nivel naţional cu anomalii genetice?

Bolile genetice clasice afectează spre 5% din nou-născuţi. Defalcat pe tipuri mari de anomalii genetice, avem anomalii cromozomiale de număr şi structură la aproape 1% din nou-născuţi, în vreme ce anomaliile monogenice afectează 3-4% din nou-născuţi. Dacă ne referim de exemplu la anul 2018, am avut spre 200.000 de nou-născuţi în România. Dintre aceştia, putem estima că spre 10.000 s-au născut cu o boală genetică. Aceasta poate debuta în diverse momente ale vieţii. Vorbim de mutaţii prezente la naştere, care mai devreme sau mai târziu vor produce o boală genetică cu manifestările clinice specifice ei.

Care sunt cele mai frecvente boli genetice detectate atât la femei, cât şi la bărbaţi?

Printre bolile genetice frecvente care afectează ambele sexe, aş menţiona în primul rând sindromul Down, afecţiune cromozomială caracterizată prin prezenţa unui cromozom 21 suplimentar, care afectează aproximativ 1/800 nou-născuţi, indiferent de sex. Printre bolile monogenice frecvente, menţionez fibroza chistică, sau mucoviscidoza, boala ereditară gravă, caracterizată în special prin afectare respiratorie şi pancreatică, care afectează aproximativ 1/2.500 nou-născuţi. Neurofibromatoza, care produce printre altele pete cafenii, neurofibroame (tumori ce apar pe traiectul nervilor), tumori de sistem nervos central, este de asemenea frecventă, afectând aproximativ 1/4.000 de nou-născuţi, indiferent de sex. Sindromul Marfan este o boală ce afectează ţesutul conjunctiv, producând în special probleme la nivelul sistemului osos, la nivelul ochilor (cristalinului) şi la nivel cardiovascular. Frecvenţa ei este ridicată, afectând aproximativ 1/5.000 de nou-născuţi, indiferent de sex. Forma uşoară de boală von Willebrand afectează peste 1% din populaţie, indiferent de sex. Ea produce o tendinţă la sângerări.

La ce afecţiuni de natură genetică suntem predispuşi în funcţie de sex?

Există o categorie de boli genetice cu transmitere X-linkată recesivă, cum spunem noi. Asta înseamnă că gena mutantă se găseşte pe cromozomul X. Femeile purtătoare de asemenea mutaţii, având doi cromozomi X (deci unul cu mutaţie, şi unul fără), de obicei nu au manifestări clinice, pentru că gena mutantă este ascunsă, nu se manifestă (adică este recesivă). Însă pot să transmită mutaţiile băieţilor lor. Aceştia, având un singur cromozom X, vor manifesta boala genetică respectivă, dacă au moştenit cromozomul X cu mutaţie. În această categorie avem de exemplu hemofilia, o boală ereditară care asociază risc crescut de hemoragii, sau distrofia musculară Duchenne, o boală ereditară care produce afectare musculară severă şi deces precoce. Ambele boli afectează aproximativ 1/5.000 de nou-născuţi de sex masculin. Aşadar, bolile X-linkate afectează preponderent băieţii. Mai există boli genetice cu transmitere X-linkată dominantă. Multe din ele sunt foarte grave, chiar letale, la sexul masculin, ceea ce înseamnă că aproape toţi pacienţii sunt de sex feminin. De exemplu, sindromul Rett, o boală ereditară ce produce tulburări grave de dezvoltare neuro-psihiatrică, şi care afectează aproximativ 1/10.000 de nou-născuţi de sex feminin.

Unii bărbaţi cu probleme de fertilitate au o lipsă de material genetic, pe braţul lung al cromozomului Y, în regiunile AZF. Aceasta este responsabilă de infertilitatea masculină idiopatică în 5-10% din cazuri. Iată un alt exemplu de afecţiune de natură genetică în care doar sexul masculin poate fi afectat, deoarece avem cromozom Y doar la bărbaţi.

În cazul în care avem o mutaţie genetică asociată cu anumite boli, ce putem face pentru a le preveni?    

Să presupunem că un cuplu are un copil afectat de o boală genetică. Facem teste genetice, identificăm una sau mai multe mutaţii. Presupunând că se mai doreşte un copil, la sarcina următoare se poate face diagnostic prenatal, cu testarea pentru mutaţiile respective. Aici iarăşi sunt mai multe variante. Cuplul poate opta pentru întreruperea sarcinii, dacă este vorba despre o boală foarte gravă, sau dimpotrivă, pentru păstrarea ei. Dar vor şti, vor fi pregătiţi pentru boala respectivă. Pentru unele boli genetice, se poate acţiona deja din timpul vieţii intrauterine, sau se poate începe imediat după naştere un anumit tratament. Chiar dacă o boală genetică nu poate fi eliminată, pentru că anomalia genetică este prezentă de regulă în toate celulele, manifestările ei clinice pot fi mai mult sau mai puţin atenuate cu un anumit tratament, cu condiţia ca acesta să fie iniţiat cât mai precoce. De exemplu, modificările neurologice asociate fenilcetonuriei (boală ereditară gravă, care afectează sistemul nervos central) pot fi evitate cu succes dacă se limitează cantitatea de fenilalanină din alimentaţie.

Mai mult de atât, există şi posibilitatea diagnosticului de preimplantare, care presupune efectuarea unor tehnici de fertilizare in-vitro, urmate de selecţia embrionilor care nu au mutaţii genetice.

Frecvent se efectuează teste de predispoziţie genetică la diverse boli, cum ar fi cancerul sau tromboza venoasă (cheaguri de sânge în vasele sangvine). Nu putem elimina mutaţia din celulele noastre, însă uneori putem ţine sub control factorii care ar declanşa boala. Pentru că în acest tip de boli, avem o predispoziţie genetică (fixă), şi factorii de mediu care interacţionează cu aceasta pentru a produce boala.

Ce tipuri de cancer putem depista prin investigaţii genetice?

Rar se întâmplă ca un pacient să moştenească o mutaţie genetică şi să putem spune: 100% va dezvolta un tip de cancer. Aici am putea menţiona mutaţiile genei APC, care produc polipoza adenomatoasă familială, o boală genetică ce afectează aproximativ 1/10.000 persoane. Pacienţii care au moştenit asemenea mutaţii vor dezvolta întotdeauna cancer colo-rectal. Ei vor dezvolta polipi adenomatoşi, spunem noi, şi dintre aceştia o parte sigur se vor transforma în cancer până la 40-45 de ani. În rest, investigaţiile genetice ne permit să depistăm de obicei o predispoziţie către un anumit tip de cancer. De exemplu, pentru cancerul colo-rectal non-polipozic ereditar, sau sindromul Lynch, produs de mutaţii la nivelul mai multor gene, avem o probabilitate de până la 80% de a dezvolta cancer colo-rectal, şi mai scăzută pentru alte tipuri de cancer, în special cancer endometrial la femei (probabilitate de până la 60%). Cred că foarte bine înrădăcinate în conştiinţa publică sunt genele-vedetă BRCA1 şi BRCA2, ale căror mutaţii asociază un risc crescut de până la 80% de a dezvolta cancer de sân, şi respectiv până la 60% de a dezvolta cancer de ovar. Mutaţiile acestor gene mai sunt asociate cu probabilitate crescută de a dezvolta cancer de prostată la bărbaţi, cancer de pancreas la ambele sexe, dar şi alte tipuri de cancer, mai rar. Însă pe lângă bine-cunoscutele BRCA1 şi 2, mai sunt şi alte gene care asociază o probabilitate crescută de cancer de sân şi ovar, cum ar fi PALB2, PTEN, ATM, CHEK2, TP53, şi altele. Este important de reţinut că mutaţiile de predispoziţie ereditară la cancer sunt asociate de obicei cu un spectru destul de larg de tipuri de cancer.

Cum ajungem la specialistul genetician? Ar trebui să ne îndrume medicul de familie?

Suntem puţini medici geneticieni care să profesăm efectiv în domeniul geneticii. Toţi suntem concentraţi în câteva oraşe, centre universitare - Bucureşti, Cluj, Iaşi, Timişoara, Craiova, Târgu-Mureş, Oradea. Mulţi dintre noi şi predăm genetică la Universităţile de Medicină şi Farmacie. Unii dintre noi profesăm în spitale publice (dar aici numărul de posturi pentru medici geneticieni este foarte redus), alţii profesăm în sistemul medical privat. Pacienţii ajung la medicul genetician la recomandarea medicilor specialişti din diverse specialitaţi (ca de exemplu ginecologie, pediatrie, neonatologie, oncologie, endocrinologie, hematologie), mai rar a medicului de familie. Uneori pacienţii ajung la noi din proprie iniţiativă.