Predispoziţia faţă de boli se poate afla prin testele genetice

1 medicul specialist genetician adrian trifa jpg jpeg

Exist─â muta┼úii genetice din na┼čtere, dar exist─â ┼či muta┼úii care apar pe parcursul vie┼úii, cum sunt cancerele. Ce trebuie s─â ┼čtim despre testele genetice, ne explic─â medicul specialist genetician Adrian Trifa.

De asemenea, afl─âm ├«n ce propor┼úie sunt decontate testele genetice ┼či cum ajut─â rezultatele la stabilirea unui tratament ┼úintit, care ┼úine sub control boala.

Cu ce se ocupă genetica? Câte tipuri de boli genetice există?

Genetica medical─â se ocup─â cu studiul consecin┼úelor (normale sau patologice) pe care le au modific─ârile materialului nostru genetic. ├Än esen┼ú─â, genetica medical─â se ocup─â cu studiul bolilor genetice. Exist─â mai multe tipuri de boli genetice. Avem bolile cromozomiale, de num─âr, ├«n care avem cromozomi ├«n plus sau ├«n minus fa┼ú─â de num─ârul normal de 46 (cea mai frecvent─â este trisomia 21, care produce sindromul Down) ┼či de structur─â, ├«n care avem 46 de cromozomi, ├«ns─â unul sau unii dintre ei au diverse anomalii de form─â. Exist─â c├óteva sute de boli cromozomiale. De asemenea, exist─â c├óteva mii de boli monogenice, ├«n care defectul afecteaz─â o singur─â gen─â. Mai exist─â ┼či boli multifactoriale, ├«n care avem ni┼čte modific─âri genetice de predispozi┼úie, dar avem nevoie de factori suplimentari, care s─â declan┼čeze boala.

Exist─â muta┼úii cu care ne na┼čtem, cum este cazul bolilor genetice clasice. ├Äns─â exist─â ┼či muta┼úii pe care le dob├óndim pe parcursul vie┼úii, cum se ├«nt├ómpl─â ├«n cancere.

Ce tipuri de teste genetice exist─â ┼či c├ónd sunt indicate acestea?

Sunt mai multe tipuri de teste genetice. Avem testele citogenetice ÔÇô cariotipul, cel mai cunoscut dintre ele. De altfel, cariotipul a fost primul test genetic introdus ├«n practica medical─â. Testele citogenetice sunt folosite atunci c├ónd suspect─âm prezen┼úa unei anomalii cromozomiale de num─âr sau de structur─â. Testele de genetic─â molecular─â au rezolu┼úie mult mai mare ┼či se folosesc pentru a identifica muta┼úii mici, care afecteaz─â o singur─â gen─â ┼či care produc bolile monogenice, de exemplu. ┼×i testele de predispozi┼úie intr─â ├«n aceast─â categorie. At├ót testele citogenetice, c├ót ┼či cele moleculare pot fi efectuate fie ├«nainte, fie dup─â na┼čtere. Este foarte greu s─â sintetiz─âm pe scurt indica┼úiile testelor genetice. Fiecare tip de test genetic are indica┼úia lui specific─â, depinz├ónd de contextul clinic unic al fiec─ârui pacient.

Ce factori influen┼úeaz─â declan┼čarea ┼či evolu┼úia bolilor genetice?

Dac─â ne referim la bolile genetice clasice, anomalia genetic─â este prezent─â de obicei ├«n toate celulele organismului, din momentul ├«n care spermatozoidul fecundeaz─â ovulul. Acestea sunt muta┼úii care produc modific─âri foarte specifice, despre care putem spune c─â vor ini┼úia apari┼úia manifest─ârilor clinice, la un moment dat, iar acesta depinde de mai mul┼úi factori. De exemplu, hemocromatoza. Aceasta este o boal─â ereditar─â frecvent─â, mai ales ├«n Europa de nord ┼či nord-vest, acolo unde au ┼či ap─ârut muta┼úiile genei HFE, implicate de obicei ├«n aceast─â boal─â. Acolo boala afecteaz─â aproximativ 1/300 de persoane, ├«n vreme ce ├«n Rom├ónia frecven┼úa ei este mult mai redus─â, fiind de aproximativ 1/5.000. Anomalia primar─â din hemocromatoz─â este reprezentat─â de cre┼čterea absorb┼úiei intestinale de fier. Asta nu ar fi o problem─â foarte mare, ├«ns─â rata elimin─ârii fierului r─âm├óne aceea┼či ca ┼či la un om s─ân─âtos. A┼čadar pacien┼úii cu hemocromatoz─â absorb de 5-6 ori mai mult fier, ├«ns─â elimin─â la fel de mult ca un om f─âr─â hemocromatoz─â. Diferen┼úa se va acumula ├«n ficat, inim─â, articula┼úii, pancreas, piele, dar ├«n decurs de ani. A┼čadar v├órsta este factorul care influen┼úez─â debutul clinic al bolii, de obicei dup─â 40 de ani. Asta la b─ârba┼úii care au hemocromatoz─â. La femei ├«ns─â situa┼úia este diferit─â. Ele elimin─â fiziologic mai mult fier dec├ót b─ârba┼úii, cu ocazia menstrua┼úiei. Femeile vor avea un debut al manifest─ârilor ├«nt├órziat cam cu 10 ani fa┼ú─â de b─ârba┼úi. Deci iat─â, sexul poate influen┼úa declan┼čarea, dar ┼či evolu┼úia hemocromatozei, boala fiind mai grav─â la b─ârba┼úi. Continu├ónd cu hemocromatoza, infec┼úiile cu virusurile hepatitice B ┼či C, precum ┼či alcoolismul pot precipita momentul debutului clinic, dar ┼či agrava evolu┼úia bolii. Iat─â c├ó┼úi factori pot influen┼úa debutul ┼či evolu┼úia unei boli genetice.

În România există un Program Naţional de tratament pentru boli rare. Cum pot beneficia de el persoanele cu boli genetice?

A┼ča este, exist─â un program na┼úional de tratament pentru c├óteva boli rare. To┼úi pacien┼úii cu diagnostic cert pot s─â beneficieze de tratament gratuit prin acest program. Pentru partea de testare genetic─â, exist─â posibilitatea achizi┼úion─ârii reactivilor ┼či consumabilelor (din alt program na┼úional) pentru un num─âr limitat de pacien┼úi, cu condi┼úia ca testele respective s─â fie efecutate ├«ntr-un laborator afiliat institu┼úiilor care desf─â┼čoar─â programul respectiv. ├Än aceste condi┼úii, mul┼úi pacien┼úi care ar avea nevoie de teste genetice (mai complexe) r─âm├ón pe dinafar─â. ┼×i asta este o mare problem─â.

Aveţi o asociaţie care vine în întâmpinarea pacienţilor care au nevoie de teste genetice. În ce constă ajutorul?

├Än urm─â cu aproximativ un an ┼či jum─âtate, am ├«nfiin┼úat cu c├ó┼úiva colegi o asocia┼úie, care se nume┼čte Noi pentru Ei, sau mai simplu NEI. NEI colecteaz─â fonduri pentru a sus┼úine financiar testarea genetic─â pentru numero┼čii pacien┼úi care nu ┼či-o pot permite. Deja ├«ntr-un an ┼či jum─âtate de activitate, am ajutat cu testarea c├óteva zeci de pacien┼úi cu diverse boli genetice, cum ar fi de exemplu neurofibromatoza, sindromul Marfan, osteogeneza imperfect─â, sindromul Crouzon, plus peste 700 de pacien┼úi afecta┼úi de un tip particular de cancer de s├ónge, respectiv neoplasme mieloproliferative (policitemia vera, trombocitemie esen┼úial─â ┼či mielofibroz─â), pentru care sus┼úinem testarea marker-ilor genetici specifici acestora (muta┼úiile JAK2, CALR ┼či MPL). Bine├«n┼úeles c─â NEI nu dispune de resurse financiare pentru a ajuta to┼úi pacien┼úii care ar avea nevoie de testare genetic─â, fiind un ONG care tr─âie┼čte din dona┼úii ┼či sponsoriz─âri, dar ne str─âduim s─â-i ajut─âm m─âcar par┼úial pe c├ót mai mul┼úi.

Cum se pot asigura gravidele c─â f─âtul nu sufer─â de anomalii cromozomiale?

Exist─â teste screening ┼či teste de confirmare. Testele screening sunt non-invazive ┼či ar trebui efectuate la toate gravidele. Acestea sunt ecografia, dublul, triplul ┼či cvadruplul test (m─âsurarea unor substan┼úe de provenien┼úa embriofetal─â sau placentar─â, care se g─âsesc ├«n s├óngele matern ┼či ale c─âror valori pot fi modificate ├«n prezen┼úa unor anomalii cromozomiale) ┼či, mai recent, testul prenatal non-invaziv (testul care analizeaz─â ADN-ul fetal care circul─â liber prin s├óngele mamei; acesta poate detecta mai ales anomaliile de num─âr ale cromozomilor 21, 18, 13, X ┼či Y). ├Änc─â o dat─â, toate acestea sunt teste screening. Acestea ne selecteaz─â o parte a gravidelor la care exist─â o probabilitate mai mare ca embrionul sau f─âtul s─â aib─â o anomalie cromozomial─â. Aceast─â probabilitate poate fi confirmat─â sau infirmat─â, dup─â efectuarea testelor diagnostice, respectiv a testelor citogenetice, cele care pot demonstra anomaliile cromozomiale. Pentru a efectua aceste teste, e nevoie de material biologic de origine embrio-fetal─â. Cu alte cuvinte, pentru a efectua un test citogenetic de confirmare e nevoie s─â efectu─âm o manoper─â invaziv─â. Aceasta poate s─â fie o biopsie de vilozit─â┼úi coriale (spre sf├ór┼čitul primului trimestru de sarcin─â), o amniocentez─â (├«n trimestrul II de sarcin─â), sau o cordocentez─â (├«ncep├ónd cu s─âpt─âm├ónile 18-20 de sarcin─â).

Statistic, câţi copii se nasc la nivel naţional cu anomalii genetice?

Bolile genetice clasice afecteaz─â spre 5% din nou-n─âscu┼úi. Defalcat pe tipuri mari de anomalii genetice, avem anomalii cromozomiale de num─âr ┼či structur─â la aproape 1% din nou-n─âscu┼úi, ├«n vreme ce anomaliile monogenice afecteaz─â 3-4% din nou-n─âscu┼úi. Dac─â ne referim de exemplu la anul 2018, am avut spre 200.000 de nou-n─âscu┼úi ├«n Rom├ónia. Dintre ace┼čtia, putem estima c─â spre 10.000 s-au n─âscut cu o boal─â genetic─â. Aceasta poate debuta ├«n diverse momente ale vie┼úii. Vorbim de muta┼úii prezente la na┼čtere, care mai devreme sau mai t├órziu vor produce o boal─â genetic─â cu manifest─ârile clinice specifice ei.

Care sunt cele mai frecvente boli genetice detectate at├ót la femei, c├ót ┼či la b─ârba┼úi?

Printre bolile genetice frecvente care afecteaz─â ambele sexe, a┼č men┼úiona ├«n primul r├ónd sindromul Down, afec┼úiune cromozomial─â caracterizat─â prin prezen┼úa unui cromozom 21 suplimentar, care afecteaz─â aproximativ 1/800 nou-n─âscu┼úi, indiferent de sex. Printre bolile monogenice frecvente, men┼úionez fibroza chistic─â, sau mucoviscidoza, boala ereditar─â grav─â, caracterizat─â ├«n special prin afectare respiratorie ┼či pancreatic─â, care afecteaz─â aproximativ 1/2.500 nou-n─âscu┼úi. Neurofibromatoza, care produce printre altele pete cafenii, neurofibroame (tumori ce apar pe traiectul nervilor), tumori de sistem nervos central, este de asemenea frecvent─â, afect├ónd aproximativ 1/4.000 de nou-n─âscu┼úi, indiferent de sex. Sindromul Marfan este o boal─â ce afecteaz─â ┼úesutul conjunctiv, produc├ónd ├«n special probleme la nivelul sistemului osos, la nivelul ochilor (cristalinului) ┼či la nivel cardiovascular. Frecven┼úa ei este ridicat─â, afect├ónd aproximativ 1/5.000 de nou-n─âscu┼úi, indiferent de sex. Forma u┼čoar─â de boal─â von Willebrand afecteaz─â peste 1% din popula┼úie, indiferent de sex. Ea produce o tendin┼ú─â la s├ónger─âri.

La ce afec┼úiuni de natur─â genetic─â suntem predispu┼či ├«n func┼úie de sex?

Exist─â o categorie de boli genetice cu transmitere X-linkat─â recesiv─â, cum spunem noi. Asta ├«nseamn─â c─â gena mutant─â se g─âse┼čte pe cromozomul X. Femeile purt─âtoare de asemenea muta┼úii, av├ónd doi cromozomi X (deci unul cu muta┼úie, ┼či unul f─âr─â), de obicei nu au manifest─âri clinice, pentru c─â gena mutant─â este ascuns─â, nu se manifest─â (adic─â este recesiv─â). ├Äns─â pot s─â transmit─â muta┼úiile b─âie┼úilor lor. Ace┼čtia, av├ónd un singur cromozom X, vor manifesta boala genetic─â respectiv─â, dac─â au mo┼čtenit cromozomul X cu muta┼úie. ├Än aceast─â categorie avem de exemplu hemofilia, o boal─â ereditar─â care asociaz─â risc crescut de hemoragii, sau distrofia muscular─â Duchenne, o boal─â ereditar─â care produce afectare muscular─â sever─â ┼či deces precoce. Ambele boli afecteaz─â aproximativ 1/5.000 de nou-n─âscu┼úi de sex masculin. A┼čadar, bolile X-linkate afecteaz─â preponderent b─âie┼úii. Mai exist─â boli genetice cu transmitere X-linkat─â dominant─â. Multe din ele sunt foarte grave, chiar letale, la sexul masculin, ceea ce ├«nseamn─â c─â aproape to┼úi pacien┼úii sunt de sex feminin. De exemplu, sindromul Rett, o boal─â ereditar─â ce produce tulbur─âri grave de dezvoltare neuro-psihiatric─â, ┼či care afecteaz─â aproximativ 1/10.000 de nou-n─âscu┼úi de sex feminin.

Unii bărbaţi cu probleme de fertilitate au o lipsă de material genetic, pe braţul lung al cromozomului Y, în regiunile AZF. Aceasta este responsabilă de infertilitatea masculină idiopatică în 5-10% din cazuri. Iată un alt exemplu de afecţiune de natură genetică în care doar sexul masculin poate fi afectat, deoarece avem cromozom Y doar la bărbaţi.

În cazul în care avem o mutaţie genetică asociată cu anumite boli, ce putem face pentru a le preveni?    

S─â presupunem c─â un cuplu are un copil afectat de o boal─â genetic─â. Facem teste genetice, identific─âm una sau mai multe muta┼úii. Presupun├ónd c─â se mai dore┼čte un copil, la sarcina urm─âtoare se poate face diagnostic prenatal, cu testarea pentru muta┼úiile respective. Aici iar─â┼či sunt mai multe variante. Cuplul poate opta pentru ├«ntreruperea sarcinii, dac─â este vorba despre o boal─â foarte grav─â, sau dimpotriv─â, pentru p─âstrarea ei. Dar vor ┼čti, vor fi preg─âti┼úi pentru boala respectiv─â. Pentru unele boli genetice, se poate ac┼úiona deja din timpul vie┼úii intrauterine, sau se poate ├«ncepe imediat dup─â na┼čtere un anumit tratament. Chiar dac─â o boal─â genetic─â nu poate fi eliminat─â, pentru c─â anomalia genetic─â este prezent─â de regul─â ├«n toate celulele, manifest─ârile ei clinice pot fi mai mult sau mai pu┼úin atenuate cu un anumit tratament, cu condi┼úia ca acesta s─â fie ini┼úiat c├ót mai precoce. De exemplu, modific─ârile neurologice asociate fenilcetonuriei (boal─â ereditar─â grav─â, care afecteaz─â sistemul nervos central) pot fi evitate cu succes dac─â se limiteaz─â cantitatea de fenilalanin─â din alimenta┼úie.

Mai mult de at├ót, exist─â ┼či posibilitatea diagnosticului de preimplantare, care presupune efectuarea unor tehnici de fertilizare in-vitro, urmate de selec┼úia embrionilor care nu au muta┼úii genetice.

Frecvent se efectueaz─â teste de predispozi┼úie genetic─â la diverse boli, cum ar fi cancerul sau tromboza venoas─â (cheaguri de s├ónge ├«n vasele sangvine). Nu putem elimina muta┼úia din celulele noastre, ├«ns─â uneori putem ┼úine sub control factorii care ar declan┼ča boala. Pentru c─â ├«n acest tip de boli, avem o predispozi┼úie genetic─â (fix─â), ┼či factorii de mediu care interac┼úioneaz─â cu aceasta pentru a produce boala.

Ce tipuri de cancer putem depista prin investigaţii genetice?

Rar se ├«nt├ómpl─â ca un pacient s─â mo┼čteneasc─â o muta┼úie genetic─â ┼či s─â putem spune: 100% va dezvolta un tip de cancer. Aici am putea men┼úiona muta┼úiile genei APC, care produc polipoza adenomatoas─â familial─â, o boal─â genetic─â ce afecteaz─â aproximativ 1/10.000 persoane. Pacien┼úii care au mo┼čtenit asemenea muta┼úii vor dezvolta ├«ntotdeauna cancer colo-rectal. Ei vor dezvolta polipi adenomato┼či, spunem noi, ┼či dintre ace┼čtia o parte sigur se vor transforma ├«n cancer p├ón─â la 40-45 de ani. ├Än rest, investiga┼úiile genetice ne permit s─â depist─âm de obicei o predispozi┼úie c─âtre un anumit tip de cancer. De exemplu, pentru cancerul colo-rectal non-polipozic ereditar, sau sindromul Lynch, produs de muta┼úii la nivelul mai multor gene, avem o probabilitate de p├ón─â la 80% de a dezvolta cancer colo-rectal, ┼či mai sc─âzut─â pentru alte tipuri de cancer, ├«n special cancer endometrial la femei (probabilitate de p├ón─â la 60%). Cred c─â foarte bine ├«nr─âd─âcinate ├«n con┼čtiin┼úa public─â sunt genele-vedet─â BRCA1 ┼či BRCA2, ale c─âror muta┼úii asociaz─â un risc crescut de p├ón─â la 80% de a dezvolta cancer de s├ón, ┼či respectiv p├ón─â la 60% de a dezvolta cancer de ovar. Muta┼úiile acestor gene mai sunt asociate cu probabilitate crescut─â de a dezvolta cancer de prostat─â la b─ârba┼úi, cancer de pancreas la ambele sexe, dar ┼či alte tipuri de cancer, mai rar. ├Äns─â pe l├óng─â bine-cunoscutele BRCA1 ┼či 2, mai sunt ┼či alte gene care asociaz─â o probabilitate crescut─â de cancer de s├ón ┼či ovar, cum ar fi PALB2, PTEN, ATM, CHEK2, TP53, ┼či altele. Este important de re┼úinut c─â muta┼úiile de predispozi┼úie ereditar─â la cancer sunt asociate de obicei cu un spectru destul de larg de tipuri de cancer.

Cum ajungem la specialistul genetician? Ar trebui să ne îndrume medicul de familie?

Suntem pu┼úini medici geneticieni care s─â profes─âm efectiv ├«n domeniul geneticii. To┼úi suntem concentra┼úi ├«n c├óteva ora┼če, centre universitare - Bucure┼čti, Cluj, Ia┼či, Timi┼čoara, Craiova, T├órgu-Mure┼č, Oradea. Mul┼úi dintre noi ┼či pred─âm genetic─â la Universit─â┼úile de Medicin─â ┼či Farmacie. Unii dintre noi profes─âm ├«n spitale publice (dar aici num─ârul de posturi pentru medici geneticieni este foarte redus), al┼úii profes─âm ├«n sistemul medical privat. Pacien┼úii ajung la medicul genetician la recomandarea medicilor speciali┼čti din diverse specialita┼úi (ca de exemplu ginecologie, pediatrie, neonatologie, oncologie, endocrinologie, hematologie), mai rar a medicului de familie. Uneori pacien┼úii ajung la noi din proprie ini┼úiativ─â.